Tuesday, April 28, 2009

La naturaleza y posibles orígenes de la Influenza Pandémica

Resúmenes nanométricos de los publicado sobre influenza y pandemias recientemente:

1) Los Genomas de la Influenza: Desde el 2004 existe el Proyecto de Secuenciación de Genomas de Influenza, que junto con el JC Venter Institute han secuenciado los genomas virales de más de 3,000 variantes de influenza, con la intención de obtener mayor información sobre la evolución, dispersión y contención de la influenza. Lo más importante es que el acuerdo contempla la liberación de las secuencias al público por medio del NCBI, pues el acceso inmediato y gratuito a éstas secuencias permite que científicos de todo el mundo las estudien con aproximaciones diferentes (un comentario de Steve Salzberg sobre la importancia del acceso libre e influenza aquí).

Los genomas de los virus de la influenza A consisten de ocho moléculas de RNA de una sóla hebra de entre 890 y 2341 nucleótidos, comprendiendo en total alrededor de 13.5 Kb. Codifican para 11 proteínas, de las cuales sólo dos han sido extensivamente estudiadas porque se sospecha que son la fuente de la mayor parte de la variación antigénica (es decir lo más cambiante y que dificulta su detección por el sistema inmune) y por lo tanto la mayoría de las entradas en el GenBank corresponden a fragmentos de éstas. Las proteínas corresponden a las proteínas capsulares hemaglutinina (HA), que se une a receptores en la membrana hospedera y or lo tanto le permite al virus entrar a la célula que va a infectar, y la neuraminidasa (NA) que permite que las partículas virales dentro de la célula sean liberadas para infectar otras células. Actualmente, las variantes/cepas/subtipos virales de influenza se caracterizan de acuerdo a la combinación de éstos dos genes. Es decir, la variante A(H1N1) es un virus de la influenza A con la hemaglutinina 1 y la neruaminidasa 1, a diferencia de la variante A(H3N2) que tiene la hemaglutinina 4 y la neuraminidasa 2. [Fuente: Ghedin Et al., 2005]

2) La Aparición de Nuevas Variantes: La relación entre los virus de la influenza y sus hospederos (o sus "víctimas") es igual que una carrera armamentista estilo la peor película de la guerra fría: el sistema inmunológico desarolla métodos de detección de las proteínas HA y NA de la cápsula del virus, pero entonces surgen nuevas variantes en el virus que no pueden ser detectadas por el sistema inmune y aparece un nuevo brote de influenza, al final del cual el sistema inmune ya puede detectarlo y así en círculos, cuento de nunca acabar.

Las nuevas variantes pueden aparecer por dos mecanismos diferentes [Nicholls,2006]:
(a) Mutación: cambios de un sólo aminoácido en las secuencias de éstos genes causan pequeñas variantes en las proteínas capsulares que impiden su detección por el sistema inmune. Dado que los virus se replican muy rápidamente y sin mecanismos de reparación, la velocidad a la que éstos cambios son insertados es muy alta. Una nueva variante que surge por éste mecanismo se conoce como variante mutante.

(b) Recombinación: cuando dos variantes distintas [p.ej. A(H1N1) y A(H3N3)] intercambian segmentos completos de genes entre ellas. Una nueva variante que surge por éste mecanismo se conoce como una variante recombinante. Aunque no se sabe exactamente como surgen los recombinantes, se piensa que ocurren cuando dos o más variantes distintas infectan un mismo hospedero, los segmentos dentro de las células infectadas se mezclan y las nuevas partículas virales se ensamblan con partes de diferentes variantes. Aparentemente, la nueva variante de influenza A(H1N1) en México es una recombinante.

Los primeros análisis de genomas virales demuestran que ambos fenómenos ocurren constantemente, pero que la aparición de nuevos recombinantes es mucho más frecuente y de mayor importancia epidemiológica de lo que se tenía contemplado, pues ocurre tanto entre un mismo subtipo [A(H3N2), Holmes et al., 2005] como entre distintas variantes [entre A(H3N2) y A(H1N1), Ghedin Et al., 2005]. Esto quiere decir que los virus no necesitan inventar nuevas versiones de sus proteínas para escapar la detección del sistema inmune, sino que les basta con intercambiarlas con otras variantes de manera que la nueva combinación de proteínas preexistentes no es detectable por el sistema inmine.

3) Las Pandemias y la Genómica:Aparentemente, los brotes epidémicos de 1957 y 1968 fueron el resultado de procesos de recombinación entre variantes ya conocidas [Nicholls,2006]. En 1957, la variante de influenza A humana común intercambió tres segmentos con con una variante de influenza A aviar (que no infectaba humanos). Éstas nuevas variantes tienen una gran capacidad de infección porque son innovaciones a las que el sistema inmune de toda la población humana no ha sido jamás expuesta, como si el sistema inmune se quedara buscando con videocaseteras VHS y el virus se dispersara con DVDs.

En 2005, se publicó el resultado de la secuenciación del genoma viral original de la variante A(H1N1) que causó la pandemia de gripe española en 1918, recuperado del cadáver de un soldado en Alaska. El análisis del genoma revela que ésta variante no surgió por recombinación, sino que es sorpresivamente similar a una variante de influenza aviar (que no infecta a humanos) pero con algunas mutaciones que le permitieron saltar la barrera específica e infectar a humanos. [Taubenberg et al., 2005]. Es decir que aunque la variante de la gripe española y la variante actual de la influenza en México pertenecen al mismo subtipo (o linaje o familia pues), tienen un origen distinto. Desde el 2005 se continúa el análisis del patrón de mutaciones para identificar aquellas mutaciones que podrían permitir la infección a humanos y por lo tanto tomar medidas preventivas ante la detección de la aparición de éstas mutaciones en las poblaciones virales que infectan animales.

4) La Transmisión del Virus En un experimento con cobayos infectados con influenza A(H3N2), se detectó que la transimisión del virus por aerosoles (gotitas de babas producidas al estornudar y toser) es favorecida por bajas temperaturas (5°C) y humedad relativa (20-35%), mientras que a altas temperatura (30°C) y humedad relativa(80%), la transmisión es totalmente bloqueada. [Lowen et al., 2007). La temperatura reportada por el SMN en la Ciudad de México es entre 12°C(min) y 29°C(max)., y la humedad relativa en ésta semana se reporta entre 26-46% según ésta página que no conozco.

5) Qué Sabemos de la Variabilidad: Los subtipos de influenza actualmente se caracterizan de acuerdo a la combinación de 16 hemaglutininas (HA) y 6 neuraminidasas (NA) conocidas. Sin embargo, tanto la secuenciación de genomas virales como los análisis de las secuencias de éstas proteínas HA y NA y la aparición de subvariantes infecciosas sugieren que hay una diversidad mucho más grande de variantes virales, y que la clasificación de los virus centrándose en HA y NA no logra abarcar todas éstas diferencias (incluso se sugiere el uso de los otros 9 segmentos del genoma de RNA del virus para su caracterización). En la imagen se presenta el análisis de Liu et al., 2009 sobre las proteínas HA de alrededor de 23,000 variantes, la representación en árbol se lee como un árbol genealógico: las ramas que están cercanas están más cercanamente emparentadas que las lejanas, y el largo de las ramas representa la cantidad de diferencias entre una secuencia y otra. Nótese que dentro de un mismo linaje (separados por colores rojo y negro) hay muchas variantes (terminaciones de ramas) ligeramente diferenciadas (longitudes cortas entre las ramas).

6) Dineros y Mercado: Se estima que la Ciudad de México pierde 50 millones de dólares por cada día que tenemos todo cerrado... contrastando con 1,680,000,000 de dólares que se espera embolsar la farmacéutica que desarrolle la nueva vacuna (suponiendo que cuesta 3 US DLLS cada dosis y de acuerdo a lo presentado en la entrada anterior).

5 Comments:

Luis D. Alcaraz said...

con que secuencias empezamos? las que estan en la db reportadas de texas?

Elotzontli said...

Pero no cuentan lo que se gana la gente vendiendo cubre-bocas 25 pesos la pieza o revendiendo medicinas mas caras...

zercath said...

grandioso aporte

sildenafil citrate said...

Esto con logica se dicta que los virus no necesitan inventar nuevas versiones de sus proteínas para escapar la detección del sistema inmune, sino que les basta con intercambiarlas con otras variantes de manera que la nueva combinación de proteínas.

Mathias said...
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